Транквилизаторы (анксиолитики)
Из всех психотропных средств именно препараты класса транквилизаторов уже вскоре после их введения в клиническую практику получили наиболее широкое распространение и в настоящее время используются не только в психиатрии, но и в других областях медицины и даже здровыми людьми как средство «химической защиты» при тревожных стрессовых состояниях. Транквилизаторы характеризуются наличием, в качестве ведущего терапевтического действия, анксиолитического эффекта ( от англ. «anxiety» -- тревога, беспокойство) и устраняют состояния эмоционального напряжения, волнения, тревоги, иногда их называют атарактиками (от лат. «ataraxia» -- спокойствие, невозмутимость) по ой же причине.
Первые транквилизаторы (мепробамат) были использованы в психиатрической практике в 50-х годах 20 века. Произошло обнаружение анксиолитических свойств достаточно случайно при анализе эффектов дейстаия мепробамата, который с 40-х годов использовался как миорелаксант пли полиартритах разной этиологии. Начиная с 50-х годов, активно и целенаправленно стал проводиться поиск средств и синтез соединений с подобными свойствами. К настоящему времени известно и широко применяется в медицинской практике около 100 транквилизаторов.
В процессе клинического изучения определили достаточно широкий спектр их терапевтического действия, который включает:
- анксиолитическое (противотревожное)
- стресс протекторное ( защищающее от чрезмерных психических нагрузок)
- снотворное и седативное (успокаивающее, расслабляющее психическое напряжение)
- антидепрессивное
- активирующее
- миорелаксантное (расслабляющее мышцы) действие
Указанные особенности терапевтического действия транквилизаторов определяют достаточно широкий круг состояний, при которых показано их применение. Тем не менее, наиболее эффективно при невротических состояниях различной структуры, неврозоподобных явлениях при реакциях и состояних декомпенсации у аномальных личностей с преобладанием тревожности, повышенной мнительности, склонности к навязчивым сомнениям, фобиям. Транквилизаторы при терапии неврозов чаще являются важным компонентом комплексного лечения, где ведущим методом является психотерапия. Однако в некоторых случаях, обычно на начальных этапах развития невротических реакций, эти препараты могут оказываться основным методом лечения, обрывая течение невротических расстройств. Снотворный эффект, особенно выраженный у так называемых «ночных» транквилизаторов, используется при нарушении сна и за пределами невротических состояний. Противосудорожное действие некоторых средств этого класса выражено весьма значительно и они фактически используются как антиконвульсанты (клоназепам, антелепсин, карбамазепин – финлепсин) у больных эпилепсией и при эпилептиформных (эпилепсиеподобных) синдромах в рамках различных экзогенных( произошедших по внешним, как правило доказуемым, причинам) поражений головного мозга. Чаще же анксиолитики присоединяются к основной противосудорожной терапии, когда требуется временно обеспечить подавление повышенной судорожной активности эпилептических очагов при учащении припадков или развития такого осложнения как эпилептический статус (серия эпилептических припадков непрерывно следующих друг за другом, как правило больной в это время находится в бессознательном состоянии). Купирование последнего нередко начинают с внутривенного введения диазепама (5- 10 мг) на растворе глюкозы.
«Стресс-протекторное» действие транквилизаторов у психически здоровых людей, переживающих в сложных психологических ситуациях состояния эмоционального напряжения, беспокойства, тревоги отчасти может быть связано с некоторыми сторонами их фармакодинамического действия. В частности с тем обстоятельством, что эти препараты повышают уровень некоторых опиатных пептидов, например, лей-энкефалина, соединения, содержание которого в головном мозге в состоянии стресса снижается.
В отношении нередко отмечаемого легкого антидепрессивного эффекта при лечении транквилизаторами исследователями высказываются различные точки зрения: одни связывают его с опосредованным воздействием на серотонинэргические рецепторы, другие полагают, что улучшение настроения является в этих случаях вторичным от анксиолитического эффекта. Считается, что устранение тревоги приводит к исчезновению сниженного настроения, которое являлось формойреакции личности на душевный дискомфорт, обусловленный тревожным состоянием.
Миорелаксантное действие препаратов этого класса связывают с леким холинолитическим действием, что позволяет из использовать в качестве корректоров побочных экстрапирамидных расстройств при нейролептической терапии, хотя по эффкту влияния на эти расстройства они значительно уступают классическим антипаркинсоническим лекарственным средствам.
Известное деление на «дневные» и «ночные» транквилизаторы обусловлено преобладанием в спектре активности у одних мягкого активирующего, энергизирующего действия (триоксазин, рудотель, тофизопам), у других – преимущественно мягко затормаживающего и снотворного эффекта (феназепам, лоразепам, мепробамат, элениум, нитразепам). В последнее время стали выделять подгруппу препаратов, у котрых умеренный тормозящий и легкий активирующий эффекты относительно сбалансированы (диазепам, оксазепам, фризиум, амизил, бушпирон).
По своей химической структуре анксиолитики разнообразны и в настоящее время выделяют следующие группы соединений: производные бензодиазепинов, производные пропандиола, дифенилметана, а также препаоаты различных химических групп.
Самыми известными и наиболее распространенными сради транквилизаторов являются бензодиазепиновые производные. Фармакологическое их действие определяется взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в аллострерическом центре постсинаптических гаммааминомаслянокислотных (ГАМК) рецепторов. Эти центры примыкают к участкам, где в цитоплазматической мембране формируются каналы для входящих токов ионов хлора, тем самым, вызывая ее гиперполяризацию, и в целом обеспечивая возбуждениетормозных по нейротрансмиттерному (нервнопередающему) эффекту ГАМК - ергических нейронов. То обстоятельство, что бензодиазепины усиливают тормозящее действие ГАМК-ергических нейронов определяет роазличные проявления их фармакологического действия. Дело в том, что ГАМК-ергические нейроны располагаются в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС), в том числе в лимбической системе, таламусе, гипоталамусе, в стволовой части головного мозга, во вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга.
Потенцирование (усиление0 тормозного влияния ГАМК приводит к снижению активности серотонинэргических нейронов, чем объясняют свойственный этим препаратам анксиолитический эффект. По тому же механизму ГАМК – ергические синапсы, модулирующие (изменяющие с определенной степенью) активность норадренэргических нейронов, проявляют свое действие в некотором седатическом (успокаивающем) и снотворном действии. В частности торможение адренэргических нейронов в области locus coerulaens, имеющих важное значение в регуляции сна и бодрствования, определяют снотворный эффект у большинства бензодиазепиновых транквилизаторов. Активация тормозного действия ГАМК – ергических нейронов, в частности, в области ретикулярной формации и спинного мозга, что проявляется в противосудорожном и миорелаксирующем эффекте бензодиазепинов.
К настоящему времени синтезировано несколько тысяч бензодиазепиновых транквилизаторов, но в широкой практике применяются несколько десятков из них. При этом следует учесть, что метаболизируясь в организме, препараты преобразуются в промежуточные соединения, которые сами активны как анксиолитики. Например, среди продуктов метаболизма диазепама имеются темазепам и оксазепам.
Небензодиазепиновые транквилизаторы также обладают анксиолитическим (антитревожным) действием, представленным в разной степени выраженности, но в силу химической структуры обладают несколько иным фармакологическим эффектом и спектром психотропной активности. Например амизил, производное дифенилметана, обладает выраженным холинолитичесим действием, отсутствующим у бензодиазепинов.
У него почти не наблюдается снотворного эффекта, но более выражено противосудорожное и миорелаксирующее действие. Кстати, он был синтезирован еще в 1936 году под названием «бенактизин» и использовался как спазмолитическое средство. Лишь в 1955 году было обращено внимание на наличие транквилизирующего эффекта. А триоксазин и тофизопам – не проявляют снотворного, противосудорожного, миорелаксирующего действия. Учитывая влияние небензодиазепиновых транквилизаторов и на другие нейротрансмиттерные системы головного мозга, они отличаются не только иным профилем психотропной активности, но и характером вызываемых побочных явлений. Так при приеме амизила проявляется холинолитическое его действие в виде расстройства аккомодации (фокусировки зрения), сухости во рту, тахикардии (учащения сердцебиения).
Далее в сокращенной форме привожу сведения об основных терапевтических эффектах транквилизаторов, показаниях, побочных явлениях, противопоказаниях.
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ (АНКСИОЛИТИКОВ)
Основные терапевтические эффекты
1. Анксиолитический (способность уменьшит выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности)
2. Седативный (вызывает психомоторную заторможенность, сонливость, сопровождаемые снижением концентрации внимания, уменьшением скорости реакций, потенцируют (увеличивают) действие алкоголя и других угнетающих центральную нервную систему средств).
3. Миорелаксирующий (проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости).
4. Противосудорожный.
5. Снотворный.
6. Вегетостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы уменьшает потливость, слабость кишечника, тошноту, тахикардию, головные и иные боли нейрогенного характера и т.д.)
7. Психостимулирующий (медазепам, клоразепам, оксазепам, тофизепам).
8. Тимоаналептическое (алпразолам).
9. Антифобическое (алпразолам, клоназепам).
Общие показания
Невротические (тревожные) расстройства, напряжение, тревога при психосоматических заболеваниях; невротические расстройства у детей; эндогенные психозы (как вспомогательное средство); состояние беспокойства, сопровождающее заболевание внутренних органов; спазмы, ригидность мышц, контрактуры; эклампсия; столбняк и все виды судорожных состояний, психические заболевания с двигательным беспокойством, возбуждением, резкой тревогой; расстройство сна различного происхождения; премедикация, вводный наркоз; облегчение родовой деятельности (парентеральное введение); заболевания, сопровождающиеся повышенным мышечным тонусом, спастичностью или гиперкинезами; эпилептический статус (парэнтерально); алкогольный делирий, абстинентный синдром.
Побочные действия
Нарушения сна, сонливость, повышенная утомляемость и слабость, нарушение памяти; депрессия; мышечная слабость; тремор; нарушения равновесия; снижение аппетита; желтуха; лихорадка; нарушение функции печени; недержание или задержка мочи; изменение массы тела; расстройства пищеварения (тошнота, рвота, понос или запор)ю Парадоксальные реакции – двигательное возбуждение, раздражительность, галлюцинации, агрессивность в поведении (чаще при злоупотреблении алкоголем, наркотиками и у лиц пожилого возраста). Редко аллергические реакции (дерматиты, ангионевротический отек, бронхиальная астма) При передозировке – угнетение дыхетельного и вазомоторного центров.
Противопоказания
Индивидуальная непререносимость или гиперчувствительность; тяжелые нарушения функции печени и почек; порфмрия; беременность; грудное вскармливание; глаукома; злоупотребление алкоголем; тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность; атаксия(нарушение координации движений); врожденная миастения; гипертрофия предстательной железы.
Меры предосторожности
Назначают в мнимально возможных дозах, как можно менее длительный период времени. Непрерывное применение (более 1 мес), особенно в больших дозах, нежелательно вследствии высокого риска развития зависимости (особенно у больных со злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе и больных с расстройствами личности). Могут ослаблять внимание и уменьшить скорость двигательных реакций, вследствии чего они влияют на способность управлять механизмами и транспортными средствамию На период лечения запрещен прием алкоголя. Прекращение терапии следует проволить постепенно (возможен синдром отмены).
